Bien que la date exacte de construction ne soit pas connue, la région où se trouve Saint-Sauveur-in-Chora a pris de l'importance en tant que cimetière sacré au IVème siècle. Le bâtiment de l'église faisait partie du grand monastère de Chora, qui faisait partie de l'Empire romain d'Orient et dédié à Jésus-Christ. Situé à l'extérieur des murs de la ville, il a été nommé "Chora", (ce qui signifie "en dehors de la ville" en grec), son nom complet étant "L'église du Saint Rédempteur dans les champs". Chora se tenait à l'extérieur des murs du IVème siècle de Constantin le Grand, mais quand Théodose II a construit ses murs de terre en 413, l'église a été incorporée dans la ville.

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La majorité du bâtiment actuel remonte à l'époque entre 1077 et 1081 lorsque l'église a été reconstruite en forme de quinconce (croix inscrite), un style architectural populaire pendant cette période particulière. Après avoir souffert d'un effondrement partiel au XIIème siècle à cause d'un tremblement de terre, l'église a été reconstruite plusieurs fois et a pris sa forme actuelle environ deux siècles plus tard. C'est l'homme d'État byzantin Thèodore Métochitès qui a doté l'église de plusieurs de ses superbes fresques et mosaïques, qui ont été ajoutées entre 1315 et 1321.

 

Même si les artistes sont inconnus, les fresques sont considérées comme l'un des plus beaux exemples de la Renaissance Paléologue (une période de floraison renouvelée dans les arts pendant la dynastie paléologue, la dernière dynastie régnante de l'Empire byzantin). Une des caractéristiques qui distinguent Saint-Sauveur-in-Chora des autres églises de l'époque est que les représentations de la vie de la Vierge Marie sont dans l'ordre chronologique par l'utilisation des Évangiles apocryphes, même ceux qui ne sont pas présents dans les Évangiles canoniques.

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Après la chute de Constantinople, Atık Ali Pacha (le grand vizir du sultan Beyazid II) a ordonné la conversion de Saint-Sauveur-in-Chora en mosquée. En raison de l'interdiction des images iconiques dans l'Islam, les fresques de l'église ont été couvertes sous une couche de plâtre et ceci (aussi bien que des tremblements de terre fréquents) a pris leur péage sur les beaux travaux.

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Lorsque Thomas Whittemore et Paul A. Underwood de l'Institut Byzantin d'Amérique et le Centre d'Études Byzantines de Dumbarton Oaks ont parrainé un projet de restauration, Chora n'était plus utilisée comme mosquée et, en 1958, elle a ouvert ses portes au public.