Karaköy a été une zone portuaire depuis l'époque byzantine où la rive nord de la Corne d'Or était une colonie séparée, à travers la Corne d'Or de Constantinople. Après la reconquête de la ville de l'Empire latin en 1261, l'empereur de Constantinople a accordé aux marchands de Gênes la permission de s'installer et de faire des affaires à cet endroit dans le cadre d'un pacte de défense.

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Le quartier s'est développé rapidement, et les Genoeses ont construit des fortifications robustes pour se protéger et protéger leurs entrepôts. Des fragments des murs génois sont encore visibles, mais la tour de Galata, le point le plus haut et le plus fort des murs, est la plus visible de toutes. Au XVe siècle, Galata ressemblait à une ville italienne.

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En 1455, juste après la conquête de Constantinople, le quartier comptait trois catégories d'habitants: des marchands génois, vénitiens et catalans; Génois de la citoyenneté ottomane; et les Grecs, les Arméniens et les Juifs. La composition de la population a changé en peu de temps, et selon un recensement de 1478, près de la moitié de la population du district était musulmane. À partir de 1500, plus de Juifs séfarades se sont installés ici, qui ont échappé à l'Inquisition espagnole.

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Dans la dernière décennie du XVIIIIème siècle, Karaköy s'est développé à un secteur bancaire. La banque Ottoman a établi ici son siège, les compagnies d'assurance italiennes et autrichiennes ont ouvert des succursales.

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Avec l'activité commerciale croissante au début du XXème siècle, le port a été étendu avec des bâtiments de douane, des terminaux de passager et des entrepôts navals. Karaköy est également devenu célèbre pour ses tavernes grecques situées le long des quais.